Il nome (Sëttëfràtë in dialetto) deriva dai Santi Sette Fratelli figli di Santa Felicita, martirizzati con la madre nel corso della persecuzione dei cristiani nell'impero romano. Sorge su una montagna preappenninica ad Est della Valle di Comino. Le sue origini tradizionalmente si fanno risalire al 293 a.C. anche se il nome dell'antico castello viene citato per la prima volta il 14 giugno 991 quando l'Abae Monsone cede a Rainaldo, Conte dei Marsi, la Chiesa di San Paolo sita in terriorio di Settefrati, il più rinomato Monastero cassinese in Val Comino per antichità e storia.
Le prime popolazioni che in epoca storica stabilirono la loro residenza nel territorio del comune furono quelle Osche e Umbre, ed in particolare i Volsci, Aurunci, Equi e Sanniti che trovarono in alta Valle di Comino un luogo di incontri. Alla prima epoca storica (V-VI Sec. a.C.) risale il culto della Dea Mefiti ed il Centro religioso presso le sorgenti del Melfa, in Valle di Canneto, con il tempio dedicato alla stessa dea di cui recenti ritrovamenti hanno accettato l'esistenza.
Il primo insediamento abitativo, di cui restano tracce nell'area dell'attuale centro storico, è quello della città di Vicus, la cui origine si fa risalire ad epoca immediatamente successiva alla distruzione, da parte dei romani, cella città di Cominium (in lingua Osca significa "Luogo di incontro") nel 293 a.C. Durante il periodo della dominazione di Roma, la Valle di Canneto mantenne il carattere di luogo d'incontro per le popolazioni dell'Alto Sangro e del Basso Lazio, e di centro religioso, come attestato dall'importanza che continua ad avere il Santuario-Oracolo della Dea Mefiti.
Intorno al V sec. d.C. il primitivo nome di Vicus viene sostituito con Settefrati (abbreviazione di Sette Fratelli) e il tempio presso le sorgenti del Melfa passa dal culto pagano a quello cristiano della Madonna di Canneto e da allora ha sempre mantenuto le caratteristiche di importante centro religioso per le popolazioni del Lazio, Abruzzo, Molise e Campania. Dopo la dominazione romana subì le invasioni dei Visigoti, il dominio degli Ostrogoti e Longobardi e, fra l'881 e il 916, numerose scorrerie dei Saraceni. Dall'inizio del IV sec. fino al XII, il territorio fece parte come possedimento dell'Abbazia di San Vincenzo e dell'Abbazia di Montecas-sino, subendo l'influenza e la colonizzazione dei monaci benedettini.
Con l'affievolirsi della potenza dei Benedettini, il territorio di Settefrati fu retto feudalmente da varie famiglie mentre si succedevano nella regione i domini normanno, svevo, angioino, del Regno di Sicilia; a questa epoca risalgono gran parte dei resti di fortificazioni ancora esistenti sulla rocca di Settefrati. Nel XV sec. il centro subì numerosi saccheggi e distruzioni da parte di milizie aragonesi. Nel 1654 un violento terremoto distrusse quasi totalmente l'abitato che fu poi temporaneamente abbandonato con la peste del 1656.
Nel 1815 il territorio entra a far parte del Regno delle Due Sicilie ed il regime feudale che, si può dire, si mantenne fino all'avvento del Regno d'Italia, ostacolò il progresso dell'agricoltura; le misere condizioni dei contadini fino all'inizio di questo secolo furono inoltre tali da favorire il brigantaggio. Le costruzioni risalgono, per la maggior parte, ai secc. XVIII e XIX nella loro forma attuale, ma in molti degli edifici sono ancora visibili le strutture originarie e particolari architettonici medievali. Sono anche presenti resti di bastioni e una torre del Xll-XIll sec., nonché resti di murature anteriori, forse anche di epoca pre-romana.